Type 1 diabetes investigation

‪Péter Kempler‬ - ‪Google Tudós‬

Summary Introduction: Diabetes mellitus DM leads to the development of diabetic cardiomyopathy, which is associated with altered nitric oxide NO — soluble guanylate cyclase sGC — cyclic guanosine monophosphate cGMP signaling.

Cardio-protective effects of elevated intracellular cGMP-levels have been described in different heart diseases. In the current study we aimed at investigating the effects of pharmacological activation of sGC in diabetic cardiomyopathy. Methods: Type-1 DM was induced in rats by streptozotocin. Left ventricular LV pressure-volume P-V analysis was used to assess cardiac performance.

type 1 diabetes investigation a legújabb eljárás diabetes

Cardiomyocyte hypertrophy, fibrotic remodeling and DNA fragmentation were present in DM that was associated with impaired LV contractility and diastolic type 1 diabetes investigation. Cinaciguat treatment effectively prevented DM related molecular, histological alterations and significantly improved systolic and diastolic function.

Conclusions: Cinaciguat prevented structural, molecular alterations and improved cardiac performance of the diabetic heart. Pharmacological activation of sGC might represent a new therapy approach for diabetic cardiomyopathy. A megnövelt intracelluláris cGMP-szint kardioprotektív hatását több szívbetegségben is leírták. Jelen kísérletünkben az sGC farmakológiai aktivációjának hatását vizsgáltuk diabéteszes cardio­myopathiában.

Clinical trials

Módszerek: Patkányainkban 1-es típusú diabetes mellitust DM streptozotocinnal indukáltunk. A kardiális funkció megítélésére bal kamrai BK nyomástérfogat P-V analízist végeztünk. A myocardium strukturális változását, fibrotikus átépülésének jeleit és a DNS-károsodás mértékét szövettani- és immunhisztokémiai vizsgálatokkal tanulmányoztuk. Eredmények: Cukorbetegségben károsodott miokardiális cGMP-jelátvitelt láttunk emelkedett foszfodiészteráz-5 expresszió, csökkent cGMP-szint és protein-kináz-G aktivitás.

Emellett szívizomsejt-hipertrófia, fibrotikus átépülés és DNS-töredezettség volt jelen a BK-ban, ami romlott kontraktilitással és diasztolés diszfunkcióval párosult. A cinaciguat kezelés hatásosnak bizonyult a DM indukálta molekuláris és szövettani eltérések megelőzésében, továbbá szignifikánsan javította a szisztolés és a diasztolés funkciót DM-ben. Következtetések: A cinaciguat megelőzte a diabéteszes szív strukturális és molekuláris változásait, illetve javította annak pumpafunkcióját.

Mindezek alapján az sGC farmakológiai aktivációja új terápiás megközelítést képviselhet a diabéteszes cardiomyopathia kezelésében. Bevezetés A diabetes mellitus DM olyan kardiovaszkuláris komplikációkkal mutat összefüggést, mint a miokardiális infarktus, krónikus szívelégtelenség, illetve különböző vaszkuláris megbetegedések.

Ugyanakkor diabéteszben a megváltoz ott metabolizmus a szívizomzatra kifejtett hatása eredményeként egy speciális betegség, a diabéteszes cardiomyopathia alakul ki 1. Számos irodalmi adat ellenére szisztolés, diasztolés diszfunkció, miokardiális fibrózis és hipertrófia, nitro-oxidatív stressz, gyulladás, apoptózis 2—4 a diabéteszes cardiomyopathia kialakulásának mechanizmusa még nem ismert 1, 5—7.

Élettani körülmények között az endothel nitrogén-monoxid NO szintáz enzime eNOS NO-t termel, amely átdiffundálva a simaizom- és szívizomsejtekbe, intracelluláris receptorát, type 1 diabetes investigation szolubilis guanilát-cikláz enzimet sGC aktiválja. A PDEgátlás által fokozott cGMP szignalizáció kardioprotektív hatását számos szívbetegségben, ide értve a diabéteszes cardiomyopathiát, igazolták 3, 9— A fenti mechanizmus mellett oxidatív stressz esetén az sGC-enzim szerkezete is károsodik, elveszíti hem prosztetikus csoportját, így NO-ra érzéketlenné válik, és inaktív állapotba kerül A fentiek alapján az olyan gyógyszerek, amelyek képesek az sGC-t újra aktiválni kardioprotektív hatásúak lehetnek.

Újabb tanulmányok a cinaciguat jótékony hatását bizonyították miokardiális infarktus 16miokardiális iszkémiás-reperfúziós károsodás modelljeiben 17, 18nitro-oxidatív stressz által indukált endothelialis diszfunkcióban 19vaszkuláris neointima-képződés esetén 20 és a patológiás szívizom-hipertrófia megelőzésében A cinaciguat biztonságosságát és tolerálhatóságát humán klinikai vizsgálatokban fázis I.

Bár a cinaciguat hatékonyságát akut dekompenzált szívelégtelen betegeknél igazolták 23a szer intravénás alkalmazása segítségre van szükségük a cukorbetegség kezelésében nagy számban jelentkező nemkívánatos mellékhatás hipotenzió miatt 24, 25 ebédötletek cukorbetegeknek azonos indikációval végzett II.

Mindezek ellenére, a vizsgálatot végzők véleménye szerint a type 1 diabetes investigation hosszú távú orális adagolás esetén kifejtheti jótékony hatásait az endothel- és a miokardiális funkció megőrzésére Fentiek alapján, jelen tanulmányunkban azt vizsgáltuk, hogy a cinaciguat hosszú távú adagolásával megőrizhető-e a bal kamrai BK szisztolés és diasztolés funkció, és megelőzhetőek-e a DM-hez társult miokardiális elváltozások streptozotocinnal STZ indukált 1-es típusú DM T1DM patkánymodelljében.

Az STZ-t citrát pufferben oldottuk fel 0,1 M. A kontrollállatok csak pufferoldatot kaptak. A vércukorszintet az injekció után 72 órával, a farokvénából nyert vérből határoztuk meg. Az állatok testtömegét 2 naponta mértük és a cinaciguat dózisát ehhez igazítottuk. Az állatokat ip. Biokémiai mérések Digitális vércukormérővel, a farokvénából vett vérből vér­cukormérést végeztünk.

Department of Paediatrics Budapest,

A hemodinamikai mérése­ket követően a vena cava inferiorból gyűjtöttünk vért, amelyből plazmát különítettünk el. Miokardiális génexpressziós vizsgálatok A BK génexpressziós vizsgálatára kvantitatív, valós-ide­jű polimeráz láncreakciót qRT-PCR hajtottunk vég­re A génexpressziós adatokat glicerinaldehidfoszfát dehidrogenázra GADPH normalizáltuk és egy pozitív kalibrátorra vonatkoztattuk. Immunblot analízis BK-i szívizomszövetet homogenizáltunk, majd a proteineket gélelektroforézisnek vetettük alá.

A proteineket nitrocellulóz membránra blottoltuk és type 1 diabetes investigation antitestekkel inkubáltuk. A membránokat tormaperoxidázzal konjugált másodlagos antitesttel inkubáltuk.

type 1 diabetes investigation alacsony széntartalmú diéta a kezelés 2. típusú cukorbetegség

Az immunblotokat kemilumineszcens módszerrel hívtuk elő. A fehérje den­zitásokat kvantifikáltuk, a denzitás értékeket GADPH-ra normalizáltuk és a kontrollcsoport átlagértékéhez viszonyítottuk. Szövettan, immunhisztokémia A szívizomzat fibrotikus átépülését és egyéb hisztopatológiai jellemzőit hematoxillin-eozin HE és Masson trikróm MT festett metszeteken vizsgáltuk.

type 1 diabetes investigation diabetes mellitus icd 10

A szívizomsejt-hipertrófia megítélésének céljából HE-metszeteken hosszanti metszetű, azonos síkból származó cardiomyocyta transznukleáris szélességét mértük car­­diomyocyta átmérő, KD. Immunhisztokémiai vizsgálatot hajtottunk végre a fibrózis marker fibronektinre, a profibrotikus mediátor TGF-β1-re, a másodlagos hírvivő cGMP-re, és a nitro-oxidatív stressz marker nit­rotirozinra NT. A szövettani és immunhisztokémiai analízist két egymástól független, a vizsgálati csoportokat nem ismerő vizsgáló végezte.

A TUNEL-pozitív sejtmagokat minden metszet 20 véletlenszerűen kiválasztott látóterében 2 vizsgáló számolta meg. Az adatokat a kontrollcsoport átlagértékére normalizáltuk.

Statisztika Adatainkat átlag±SEM formában tüntettük fel. Az adatok normáleloszlásának tesztelése után kétszempontos varianciaanalízist hajtottunk végre, amelynek faktorai a diabétesz és a gyógyszeres kezelés voltak. Tukey HSD post-hoc tesztet alkalmaztuk a csoportok közti különbségek megítélésére. Az adatokat, amelyek nem mutattak normáleloszlást, logaritmikus transzformációnak vetettük alá.

A cinaciguat kezelés nem befolyásolta a vércukorszinteket, de csökkent ivóvízfogyasztást eredményezett. A cinaciguat hatása a plazma és miokardiális cGMP-szintekre DM-ben A cinaciguat kezelés a kontrollokban nem, de diabéteszes állatokban kifejezett plazma cGMP-szint-növekedéshez vezetett 1.

Investigation of associations between genetic polymorphisms and type 1 diabetes mellitus

Cinaciguat kezelés hatására ez a kontrollok szintjén maradt 1. A PKG expressziója nem mutatott különbséget a csoportok között 1. A DM és a cinaciguat kezelés hatása a miokardiális nitro-oxidatív stresszre DM esetén a BK-szívizomszövetben megemelkedett NT immunreaktivitást tapasztaltunk, ami jelentős nitro-oxidatív stresszre utal.

Ezt a cinaciguat kezelés szignifikáns mértékben csökkentette 2. Ezek mellett a HSP70a1, kataláz, glutation-reduktáz és tioredoxin-1 fokozott expresszióját láttuk DM-ben 2.

‪Csaba Lengyel‬ - ‪Академия Google‬

A SOD-2 expresszióban nem mutatkozott különbség a csoportok közt 2. Ezen változások a DiabCin cso­portban enyhébbnek mutatkoztak. Bár a fibronektin expressziója változatlan maradt, a Col1 és Col3 expressziós szintek szignifikánsan alacsonyabbak voltak mindkét DM-csoportban 3. Type 1 diabetes investigation profibrotikus TGF-β1 fokozott expressziót mutatott DM-állatokban, amit a cinaciguat szignifikáns mértékben enyhített 3.

Ezekre a paraméterekre a cinaciguatnak nem volt szignifikáns hatása 3. A myocardium MT-metszetein súlyos miokardiális fibrózist találtunk.

Továbbá a profibrotikus mediátor TGF-β1 és a fibrózis marker fibronektin emelkedett immunreaktivitását láttuk cukorbeteg szívben 3.

A type 1 diabetes investigation ugyanakkor csökkentette a diabéteszes szívizom MT-festésének intenzitását és a kontroll szintjén tartotta a TGF-β1 immunreaktivitást 3.

type 1 diabetes investigation can type 1 diabetes cause heart attack

Ezt az eltérést cinaciguat alkalmazása teljesen megelőzte 4. Ezen adatok a BK szisztolés és diasztolés diszfunkciójára utaltak. A kontraktilitás-indexek Ees, PRSW értékei szignifikánsan csökkentek cukorbeteg állatokban, súlyos szisztolés funkciózavarra utalva 5. A cinaciguatnak nem volt hemodinamikai hatása a kontrollokban. Megbeszélés Tanulmányunkban az sGC aktivátor cinaciguat diabéteszes cardiomyopathiára kifejtett hatását vizsgáltuk 1-es típusú cukorbetegség patkánymodelljében.

Kimutattuk, hogy a cinaciguat hosszú távú adagolásával hatékonyan emelhető mind a plazma, mind pedig a myocardium cGMP-szintje és helyreállítható a cGMP-PKG-jelátvitel aktivitása a szívizomban.

type 1 diabetes investigation a diabétesz hidrogén-peroxid videó

Ezek a molekuláris változások a szívizom-hipertrófia csökkenéséhez valamint a szisztolés és diasztolés funkció javulásához vezettek állatmodellünkben. Az STZ által indukált T1DM-patkánymodellt széles kör­ben alkalmazzák a diabéteszes cardiomyopathia vizsgálatára és új kezelési lehetőségeinek kutatására.

Diabétesz indukciója során az STZ a glükóz-transzporter 2-n keresztül kerül a hasnyálmirigy Langerhans béta-sejtjeibe, így biztosítva annak szelektív toxicitását. Jelen vizsgálatunkban eredményes STZ-indukciót követően, az állatok emelkedett vércukorszintje és megnőtt napi ivóvízfogyasztása bizonyította a diabétesz kialakulását Cukorbetegségben a kialakuló szövődmények elsődleges oka feltehetően a magas vércukorszint.

A hyperglykaemia számos mechanizmuson és jelátviteli út­vonalon keresztül képes type 1 diabetes investigation kardiovaszkuláris betegségeket előidézni. Annak type 1 diabetes investigation, hogy több tanulmány is vizsgálta a diabéteszes cardiomyopathia patomechanizmusát, a pontos kórélettani elváltozások mindmáig nem ismertek. Többek között a magas vércukorszint növeli a ROS- és RNS-termelést, következményes nitro-oxidatív stressz kialakulását és az antioxidáns rendszerek és hősokk proteinek expressziójának növekedését előidézve 1, Vizsgálatunkban bizonyítottuk a jelenlévő fokozott nitro-oxidatív stresszt NT-pozitivitás 31 a myocardiumban, ami hozzájárulhatott az endogén antioxidáns rendszerek indukciójához és a jelentős hősokk-válaszhoz.

Számos negatív hatásuk mellett a reaktív szabad gyökök az sGC-enzim oxidációját okozzák, ami így elveszti hem prosztetikus csoportját és NO-érzéketlen, inaktív állapotba kerül.

  • Должна и все .
  • Или же они мечтают о смерти.
  • Почему они ни разу не вмешались в наши дела.
  • Diabetic neuropathy classification
  • Hogyan lehet azonosítani a cukorbetegség tünetei kezelését
  • [Rationality of incretin based therapy in type 1 diabetes] | szalay-szemeskalyha.hu
  • Я-то думала, что он идет с нами.
  • Inzulinrezisztencia bőrtünetei

Ezzel összhangban a cukorbeteg patkányainkban csökkent a miokardiális cGMP-szintje, míg az sGC β1-protein expressziója nem változott.

Mindazonáltal emelkedett PKG protein-expressziós szinteket figyeltünk meg, ami a BK egy kevéssé hatékony kompenzációs mechanizmusaként értelmezhető. A diabéteszes állatokban tapasztalható négyszer nagyobb mértékű DNS-károsodásban a cGMP-jelátvitelhez köthető citoprotektív folyamatok károsodása játszhatott szerepet.

type 1 diabetes investigation cukor cukorbetegség 2 típusú dekompenzáció állapot kezelésére

Érdekes módon, diabéteszben a csökkent miokardiális cGMP-koncentráció ellenére a plazma cGMP-szint változatlan maradt. A jelenség hátterében valószínűsíthető a cukorbetegségben tapasztalt ANF-emelkedés és ennek következményeként az egyéb szervekben fokozódott nátriuretikus peptid és partikuláris guanilát-cikláz pCG aktiváció kompenzáló hatása. A cinaciguat betegségspecifikus hatását csak az sGC oxidált, inaktivált formáját képes aktiválni 15számos fokozott nitro-oxidatív stresszel járó patológiás állapotban type 1 diabetes investigation 18, Ezzel összefüggésben cinaciguat alkalmazásával jelen vizsgálatunkban jelentős citoprotektív hatást értünk el cukorbetegségben.

Ezt bizonyítja többek között a csökkent NT-festődés nitro-oxidatív stressz jeleaz endogén antioxidáns rendszerek és hősokk-proteinek normalizálódott expressziója, és a DNS-törések csökkent mértéke. A mechanizmus, amelyen keresztül a szer csökkenti az oxidatív stresszt ugyanakkor még további vizsgálatok tárgya. A diabéteszes cardiomyopathia és a szívizomzat kóros átépülése hátterében több folyamat együttesen áll úgy, mint a szív hipertrófiája, fibrózisa és a szöveti sérülést követő DNS-károsodás és apoptózis 1.

Eredményeink összecsengenek korábbi irodalmi adatokkal 21amelyben igazolták a cinaciguat hipertrófiát és fibrózist gátló hatását sejtkultúra kísérletekben. A diabéteszes szívizom fibrotikus átépülésében jelentős szerepet játszik az MMP-k szabályozási zavara 1a fokozott fibroblaszt-proliferáció 36a csökkent Col1 és Col3 mRNS-expresszió 37 és a megnövekedett TGF-β1 útvonal A fentiekkel összhangban jelen vizsgálatunkban a TGF-β1 profibrotikus mediátor fokozott termelődését és a Col1 és Col3 mRNS-szintjének csökkenését, intenzív MT és fibronektin festődést és fokozott DNS-fragmentációt találtunk diabéteszben.

Az sGC-enzim gyógyszeres aktivációja ugyanakkor hatékonyan gátolta a szív patológiás elváltozásainak kialakulását az MMP szabályozási zavar helyreállításával, a TGF-β1 szint csökkentésével, a fibrotikus változások megelőzésével és a szívizom TUNEL-pozitivitásának csökkentésével.

Korábbi irodalmi adatok szerint diabéteszben a szív szisztolés és diasztolés funkciója jelentősen károsodik 2, Ezzel összhangban jelen vizsgálatunkban, cukorbetegségben szignifikáns kardiális diszfunkciót találtunk. A fentiek kiküszöbölésére P—V-analízist végeztünk, aminek során elő- és utóterheléstől független, érzékeny kontraktilitás paramétereket számoltunk Ees, PRSW A BK-i kontraktilitás paraméterei súlyos szisztolés funkciózavart mutattak a DiabCo csoportban.

Az sGC-aktiváció eredményeként a szisztolés funkció figyelemre méltó javulását értük el diabéteszes állatokban: szignifikánsan emelkedett a PRSW, ami jelzi a BK-i kontraktilitás javulását, míg az EF és az SW az egészséges kontrollok szintjére emelkedett. Tanulmányunk az első, amely az sGC farmakológiai aktivációjának hatását vizsgálta diabéteszes cardiomyopathiában.

Vizsgálatunk eredményeiből megállapítható, hogy az sGC-aktivátor cinaciguat a vércukorszintre kifejtett hatás nélkül javítja a diabéteszes cardiomyopathia kórtani jellemzőit.

A cinaciguat jótékony hatásainak molekuláris mechanizmusai közé tartozik a NO-sGC-cGMP-PKG tengely aktivációja, illetve különböző antioxidáns, type 1 diabetes investigation és type 1 type 1 diabetes investigation investigation jelátviteli folyamatokra gyakorolt előnyös hatása diabéteszben.

Mindezek alapján az sGC farmakológiai aktivációja potenciális terápiás megközelítés lehet a cukorbetegség kardiovaszkuláris szövődményeinek kezelésére. Jelen közlemény Mátyás et al. Cardiovasc Diabetol ; Irodalom 1. Diabetic type 1 diabetes investigation mechanisms and new treatment strategies targeting antioxidant signaling pathways.

Full size table Experimental design A To investigate the effect of DDW on metabolic changes occur in diabetes, diabetic and control rats were divided into two main groups: half of the animals were given DDW 25 ppm Dand the other half received normal tap water ppm Dboth provided ad libitum. To determine whether DDW exerts its effects, at least partially, by modifying the action of insulin, diabetic rats were further divided into subgroups according to insulin treatment. The control rats did not receive insulin treatment. We did not want to achieve euglycaemia by insulin treatment, but to prevent severe acute complications only. Therefore, two different doses of insulin Huminsulin Lilly Normal I.

Pharmacol Ther ; — Comparative investigation of the left ventricular pressure-volume relationship in rat diabetes abba a kezelést folk gyógyszerek of type 1 and type 2 diabetes mellitus.

The phosphodiesterase-5 inhibitor vardenafil improves cardiovascular dysfunction in experimental diabetes mellitus. Br J Pharmacol ; — Abnormal cardiac function in the streptozotocin-induced non-insulin-dependent diabetic rat: noninvasive assessment with doppler echocardiography and contribution of the nitric oxide pathway.

J Am Coll Cardiol ; —9. Acute Rho-kinase inhibition improves coronary dysfunction in vivo, in the early diabetic microcirculation. Cai L.

Lehet, hogy érdekel